作為一個已經上市30多年的老產品，環丙唑醇已經處于一個明顯的市場衰退期，從歐盟無人應對續展而導致的產品主動退市，及2016年之后各個國家都未有新產品組合出現，說明跨國公司未在環丙唑醇上投入更多的開發精力。而新一代的琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑的陸續上市，進一步加劇了環丙唑醇的市場壓力。 

1  產品基本信息

1.1  產品簡介

環丙唑醇是Sandoz公司（現屬先正達公司）于1988年推出的三唑類殺菌劑，屬于類固醇脫甲基化（麥角甾醇生物合成）抑制劑，具有預防和治療作用，通過阻礙真菌麥角甾醇的生物合成而影響真菌細胞壁的形成，對危害作物生長的多數真菌病害均有良好的防治效果。其具有高效，廣譜，長效，強內吸性以及立體選擇性等特點。

從1988年上市到2021年，環丙唑醇已有30多年市場歷史。2013年前其全球銷售額呈高速增長態勢，并于2013年達到銷售峰值6.10億美元；其后雖然銷售量逐年增加，2013—2019年復合年增長率3.03%，但由于銷售單價的下降，自2013年之后銷售額逐年下降，2013—2019年復合年增長率為-3.91%。

環丙唑醇由于存在產品本身缺陷，面臨巨大監管風險。在歐盟地區2021年5月登記到期后，由于無企業應對續展，含有環丙唑醇的植物保護產品將于2022年6月起退出歐盟市場。但此項禁用不影響歐盟之外的市場銷售，在美洲地區，環丙唑醇制劑銷售情況依然較為樂觀。

1.2  理化性質

環丙唑醇（cyproconazole），CAS登錄號為94361-06-5，化學名稱2-(4-氯苯基)-3-環丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。其結構式如下。

環丙唑醇原藥是2種非對映異構體（約1︰1）混合物，為無色固體。其相對分子質量為291.8，分子式為C15H18ClN3O。熔點：106.2～106.9℃；沸點：250℃；蒸氣壓：2.6×10-2 mPa（25℃）；KowlogP=3.1；亨利常數：5.0×10-5 Pa·m3·mol-1；相對密度：1.25 g/cm3。溶解度：水中溶解度為93 mg/L（22℃）；在丙酮中的溶解度為360 g/L，乙醇中為230 g/L，甲醇中為410 g/L，DMSO中為180 g/L，二甲苯中為120 g/L，甲苯中為100 g/L，二氯甲烷中為430 g/L，乙酸乙酯中為240 g/L，正己烷中為1.3 g/L，辛醇中為100 g/L（25℃）。穩定性：大約115℃時發生氧化分解，大約300℃時發生熱分解；在50℃、pH 4～9的水溶液中穩定5天。

1.3  毒理學及環境安全

環丙唑醇對水生生物高毒，不易降解，在田間條件土壤中的半衰期近600天，且可滲透性極強。對鳥類急性毒性高毒，長期毒性高危害，對人類慢性毒性危害性高。

1.4  防治對象

環丙唑醇為麥角甾醇抑制劑，具有內吸作用，對禾谷類作物、咖啡、甜菜、梨樹和葡萄上的白粉菌屬、銹菌目、孢霉菌屬、殼針孢屬、黑星菌屬均有預防、治療和鏟除作用?？煞乐慰Х蠕P病，谷類、果樹和葡萄白粉病，花生、甜菜葉斑病，蘋果黑星病，花生白腐病等。其還可以與其他殺菌劑混用，擴大防治譜，延緩抗性發展。

2  應用概況

2.1  作用機理及特點

環丙唑醇為甾醇脫甲基化抑制劑，通過抑制病原菌甾醇生物合成中細胞色素P450的C14去甲基過程，阻礙真菌細胞壁的形成。環丙唑醇為內吸性殺菌劑，具有保護、治療和鏟除作用。施藥后，環丙唑醇被植株快速吸收，并向頂傳導。

環丙唑醇作用譜廣，可有效防治作物上由殼針孢菌（Septoria）、喙孢菌（Rhynchosporium）、尾孢菌（Cercospora）、柱隔孢菌（Ramularia）、小菇菌（Mycena）、核盤菌（Sclerotinia）、絲核菌（Rhizoctonia）等病原菌引起的病害，如小麥白粉病、散黑穗病、紋枯病、雪腐病、全蝕病、腥黑穗病，大麥云紋病、散黑穗病、紋枯病，玉米絲黑穗病，高粱絲黑穗病，甜菜菌核病，咖啡銹病，蘋果斑點落葉病和梨黑星病等。值得一提的是其對大豆亞洲銹病防效卓越。環丙唑醇持效期長，防治麥類銹病持效期為4～6周，防治白粉病持效期為3～4周。

除了在農業上應用外，環丙唑醇還用于園藝、森林、木材防腐等非農領域。席麗霞等研究了環丙唑醇制劑的防腐性能。結果表明，環丙唑醇對褐腐菌、白腐菌均具有很好的抑制效果。

盡管環丙唑醇具有廣泛的殺菌譜、優異的殺菌活性，但與其他三唑類殺菌劑類似，其作用位點單一，病原菌對其極易產生抗性。在應用中，需要與作用機理不同的殺菌劑進行混配，并且在不同季節年份進行產品輪用方能避免過快出現抗性風險。

2.2  復配情況

環丙唑醇全球市場的快速增長，除了得益于其自身優良的產品性能外，還得益于其良好的配伍性能。嘧菌酯與環丙唑醇復配劑（Priori Xtra）、肟菌酯與環丙唑醇復配劑（Sphere），以及科迪華公司啶氧菌酯與環丙唑醇復配劑（Aproach Prima）等多個復配產品建立了良好的品牌效應，占據了重要的市場地位。與環丙唑醇復配的殺菌劑不僅包括三唑類殺菌劑，還包括甲氧基丙烯酸酯類、琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑等。

環丙唑醇的復配產品陣容強大，主要包括：Menara（+丙環唑，先正達）、Sphere（+肟菌酯，拜耳）、Aproach Prima（+啶氧菌酯，科迪華）、Agora（+肟菌酯，拜耳）、Aldus（+苯氧喹啉，科迪華）、Alto Ambel（+多菌靈，先正達）、Alto Combi（+多菌靈，先正達）、Alto Elite（+百菌清，先正達）、Amistar Xtra（+嘧菌酯，先正達）、Artea（+丙環唑，先正達）、Cherokee（+百菌清+丙環唑，先正達）、Divora（+苯氧喹啉，科迪華、先正達）、Epicure（+咪鮮胺，先正達）、Escolta（+肟菌酯，拜耳）、Excelsior（+苯氧喹啉，Interfarm公司）、Iridia（+嘧菌環胺，先正達）、Maxim Star（+咯菌腈，先正達）、Priori Xtra（+嘧菌酯，先正達）、Profile（+咪鮮胺，巴斯夫）、Radius（+嘧菌環胺，先正達）、Sfera（+肟菌酯，拜耳）、Sportak Delta（+咪鮮胺，巴斯夫、馬克西姆）、Stinger（+啶氧菌酯，科迪華）、Tiptor S（+咪鮮胺，先正達）、Zardex（+guazatine acetates，先正達）、Verdadero 600（+噻蟲嗪，先正達）、Solit?r（+嘧菌環胺＋咯菌腈，先正達）等。

3  登記現狀分析

3.1  全球登記概況

因環丙唑醇在歐盟市場已退市，全球登記主要檢索范圍為美國、巴西和中國。

目前全球環丙唑醇的制劑登記情況大致如下。

先正達：百菌清375 g/L+環丙唑醇50 g/L+丙環唑62.5 g/L SE；環丙唑醇160 g/L+丙環唑250 g/L EC；環丙唑醇100 g/L EC；環丙唑醇7.8%+丙環唑24.4% EC；嘧菌酯200 g/L+環丙唑醇80 g/L SC；環丙唑醇30%+噻蟲嗪30% WG；環丙唑醇10% WG。

科迪華：環丙唑醇80 g/L+啶氧菌酯200 g/L SC。

巴斯夫：環丙唑醇48 g/L+咪鮮胺320 g/L EC。

拜耳：環丙唑醇187.5 g/L+肟菌酯80 g/L EC。

3.1.1 中國

中國自2016年首次取得正式登記之后，迄今已有10個原藥登記，但登記的制劑產品只有7個，且均為懸浮劑。

表1  環丙唑醇在中國的登記情況

3.1.2  美國

在美國登記的環丙唑醇產品有5個，1個原藥登記，由先正達登記，4個制劑登記。制劑產品中單劑1個，為環丙唑醇100 SL，由先正達登記；混配產品為環丙唑醇分別與嘧菌酯、啶氧菌酯的二元復配。

表2  環丙唑醇在美國的登記情況

3.1.3  巴西

截止2021年10月，環丙唑醇在巴西的有效原藥登記有26個，正在進行中的登記申請有21個，競爭已然非常激烈。在這47個原藥登記中，作為供應商的中國企業有：宇龍生物（原博仕達）、寧波三益、七洲、上虞穎泰、江西中科等；持證外國公司除拜耳之外，還有印度Coromandel、巴拉圭泰科諾等非專利公司。

巴西制劑有效登記持有人只有4家：先正達、拜耳、UPL和科迪華。其中除了先正達100 g/L SL之外，其余均為混配，配伍品種包括嘧菌酯、噻蟲嗪、苯醚甲環唑、丙環唑（其中包括部分種子處理劑）；拜耳的產品為環丙唑醇與肟菌酯混配；UPL的產品為嘧菌酯+環丙唑醇+代森錳鋅（防治大豆銹?。团?，科迪華產品為環丙唑醇+啶氧菌酯的復配，該產品2011年獲批，用于小麥、玉米、水稻、棉花和咖啡等。

表3  巴西已有制劑登記清單

4  市場數據分析

4.1  簡述

環丙唑醇主要應用于大豆市場，第一大區域市場為南美，市場份額在60%以上。而在被禁用之前，作為第二大市場的歐洲占比在15%以上。除了大豆，環丙唑醇在谷物、果蔬等作物領域有較為廣泛的應用，在非農用領域的使用也較為平穩。

2021年5月，由于無企業應對續展，環丙唑醇在歐洲進入退市流程，對該產品的后市預期產生了一定的負面影響，但考慮到歐盟的使用量占比遠低于拉美，且跨國公司及非專利公司已開發出新的混配劑型以拉動該產品銷售，環丙唑醇在拉美的市場，尤其在大豆板塊上表現仍舊被賦予厚望。

同時，該產品在美國的強勢增長，也是一個后市被看好的區域。

4.2  全球銷售大數據分析

根據Kleffmann數據庫全球銷售額、銷售量及銷售單價3個維度的數據信息，對環丙唑醇自2013—2019年的市場數據分析如下。

圖1  2013—2019年環丙唑醇全球銷售額（百萬美元）

2013年前環丙唑醇全球銷售額呈高速增長態勢，并于2013年達到銷售峰值約6.10億美元；2014年之后受到同類新殺菌劑產品的競爭和全球農藥市場影響，銷售額逐年下降且幅度較大，2016年跌至4.90億美元；2017年略微回調后，2018年銷售額又繼續下降，至2019年銷售額下降至4.61億美元。

圖2  2013—2019年環丙唑醇全球銷售量（噸）

2013—2019年，環丙唑醇銷售量逐年上升，除2016年因巴西大豆上用藥下降，整體銷售量出現短暫下跌，其他年份基本處于一個較為穩健的上升趨勢。

圖3  2013—2019年環丙唑醇銷售價格

與銷售量的增長趨勢相反，環丙唑醇銷售價格在2013年達到峰值之后，處于下降趨勢，從235.18美元/kg降到144.41美元/kg。主要原因在于SDHI類殺菌劑新混配成分的出現與上市，對環丙唑醇的市場形成了沖擊。

表4  環丙唑醇2017—2019年銷售額前10國家

2017—2019年，環丙唑醇在巴西的銷售額占其全球銷售額的38%左右；緊隨其后的是阿根廷、俄羅斯和法國；其他除烏克蘭之外，主要排名國家基本集中在拉美區域。因此該產品主要的市場營銷方向應在拉美區域及東歐。

5  產品風險分析

5.1  自身風險

環丙唑醇對水生生物高毒，不易降解，在田間條件土壤中的半衰期近600天，且可滲透性極強。對鳥類急性毒性為高毒，長期毒性及對人類慢性毒性的危害性高。

作為三唑類殺菌劑，環丙唑醇和同類產品具有交互抗性，在某些作物上已經有抗性報道。

5.2  法規風險

環丙唑醇在中國的登記可謂一波三折，出于對該產品降解緩慢且水生毒性極高的考慮，雖然自2011年開始便有企業陸續投入該產品，但2016年之前該產品一直都只以臨時登記的身份僅供出口。

環丙唑醇在歐盟的上市也并非一帆風順，雖然該產品在1988年便上市，但在農藥管理法規1107/2009的監管下，經過反復評審與數據補充，環丙唑醇于2011年才正式列入附錄Ⅰ，有效期截止至2021年5月31日。由于無企業對該產品提出續展，2021年5月31日起該產品登記失效，2022年11月底之前所有歐盟市場上含有環丙唑醇的產品均需退市。

5.3  市場風險

作為一個已經上市多年的老品種，雖然環丙唑醇具有顯著的自身優勢，但隨著大量具有新作用機理的SDHI類殺菌劑（苯并烯氟菌唑、氟唑菌酰胺等）的陸續上市，對其市場產生了巨大的沖擊。同時更具優勢的其他三唑類殺菌劑上市，也對其市場有一定影響。特別需要注意的是，此前與環丙唑醇混配的核心成分嘧菌酯，并沒有因環丙唑醇在歐盟的退市而出現銷售額衰退。環丙唑醇銷售額已由新一代琥珀酸脫氫酶抑制劑氟唑環菌胺混配替代。先正達在南美對苯并烯氟菌唑的推廣也增加了環丙唑醇的銷售壓力。

6  結論及建議

作為一個已經上市30多年的老品種，環丙唑醇已經處于一個明顯的市場衰退期，從歐盟無人應對續展而導致產品主動退市，及2016年之后各個國家均無環丙唑醇新復配產品出現，說明跨國公司不再投入更多的開發精力。而新一代琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑的陸續上市，進一步加劇了環丙唑醇的市場壓力。

由此，筆者提出以下建議：

針對歐盟、拉美、亞太等3個最主要、最有希望突破的市場區域進行調研，尋找合適的合作企業，啟動產品投放規劃，確定混配活性成分、劑型、作物和相應的合作模式；特別是要對混配成分的登記情況，以及相關原藥在目的國的登記情況高度關注。

企業需要針對全球環丙唑醇的登記進行選擇和規劃，啟動GLP數據生成計劃，同時考慮數據在各個地區的通用性，確定產品中異構體比例。

登記的國家，按照操作可行性，順序為巴西、阿根廷、巴拉圭，以及東歐一些國家，同時充分考慮各跨國公司的專利問題。

在重點推廣地區，考慮到制劑登記授權限制，可以利用當地加工登記便捷的有利條件，投放當地加工的環丙唑醇制劑產品（例如在巴西、阿根廷，戊唑醇、丙環唑、苯醚甲環唑等在當地均有大量原藥登記）。特別是，可以考慮與當地企業合作，通過當地企業加工混配劑型，國內企業提供原藥支持，以便降低在各種大宗作物上進行大規模推廣的風險和成本投入。