Flupyrimin是日本明治制果藥業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的作用于煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）的殺蟲劑。與大多數(shù)作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑不同，其為拮抗劑，對(duì)傳粉昆蟲相對(duì)安全，對(duì)半翅目、鱗翅目、纓翅目和雙翅目等多種害蟲，以及對(duì)吡蟲啉等產(chǎn)生抗性的害蟲均有效，可廣泛用于農(nóng)業(yè)和非農(nóng)領(lǐng)域。

1  理化性質(zhì)

Flupyrimin開發(fā)代號(hào)ME5382。其IUPAC化學(xué)名稱：N-[(E)-1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-2(1H)-吡啶亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺；CAS登錄號(hào)：1689566-03-7；分子式：C13H9ClF3N3O；相對(duì)分子質(zhì)量：315.68。結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1  Flupyrimin的結(jié)構(gòu)式

Flupyrimin為類白色粉末狀固體，熔點(diǎn)156.6～157.1℃，沸點(diǎn)298.0℃；蒸氣壓＜2.2×10-5 Pa（25℃）、＜3.7×10-5Pa（50℃）；密度1.5 g/cm3（20℃）；水中溶解度：167 mg/L（20℃）。水中穩(wěn)定性DT50（25℃）為5.54 d（pH 4）、228 d（pH 7）或4.35 d（pH 9）；水中光解穩(wěn)定性DT50（25℃、22.2 W/m2、300～400 nm）為10.2 d（滅菌緩沖液、pH 6.97～6.99）或5.8 d（滅菌自然水、pH 7.48）。

2  毒理學(xué)

2.1  哺乳動(dòng)物毒性

Flupyrimin對(duì)哺乳動(dòng)物的急性毒性較低。大鼠（雌性）急性經(jīng)口毒性LD50為300～2,000 mg/kg(體重)，大鼠急性經(jīng)皮毒性LD50＞2,000 mg/kg(體重)，大鼠急性吸入毒性LC50＞5 mg/L；對(duì)兔眼睛有輕微的刺激性，對(duì)兔皮膚無(wú)刺激性，對(duì)豚鼠皮膚無(wú)致敏性。此外，flupyrimin無(wú)致畸和遺傳毒性。其每日允許攝入量（ADI）為0.011 mg/kg(體重)，急性參考劑量（ArfD）為0.08 mg/kg(體重)。

2.2  生態(tài)毒性

Flupyrimin對(duì)生態(tài)相對(duì)安全。其對(duì)魚、大型溞和藻類等水生生物低毒，對(duì)搖蚊具有一定的抑制作用：鯉魚（Cyprinus carpio）LC50（96 h）＞99,600 μg/L、大型溞（Daphnia magna）EC50（48 h）＞99,600 μg/L、綠藻（Raphidocelis subcapitata）ErC50（72 h）為48,000 μg/L、搖蚊（Chironomus）幼蟲EC50（96 h）為99 μg/L。Flupyrimin對(duì)傳粉昆蟲的安全性優(yōu)于吡蟲啉、氟吡呋喃酮、氟啶蟲胺腈、三氟苯嘧啶等作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑。意蜂（Apis mellifera）急性經(jīng)口LD50（96 h）＞53 μg/蜂，急性接觸LC50（96 h）＞100 μg/蜂；歐洲熊蜂（Bombus terrestris）、角額壁蜂（Osmia cornifrons）急性接觸LC50（96 h）＞100 μg/蜂。

2.3  代謝殘留

Flupyrimin在動(dòng)物、植物體內(nèi)和環(huán)境中的代謝途徑和產(chǎn)物有所不同。其在動(dòng)物體內(nèi)主要代謝為1-(6-氯-3-吡啶基甲基)吡啶-2-(1H)-亞胺（代謝物A）和2-(6-氯煙酰胺)乙酸（代謝物B）；在植物體內(nèi)主要代謝為代謝物A和6-氯煙酸（代謝物C）；而在土壤和水中則主要代謝為代謝物A。

3  作用機(jī)理及應(yīng)用

Flupyrimin結(jié)構(gòu)中含有基團(tuán)2-氯-5-吡啶甲基（R），與吡蟲啉、啶蟲脒、烯啶蟲胺、噻蟲啉、氟吡呋喃酮、環(huán)氧蟲啶（cycloxaprid）、哌蟲啶（paichongding）和戊吡蟲胍（guadipyr）等相同，同時(shí)引入N-[吡啶-2(1H)-亞基]三氟乙酰胺（R′），見圖2。值得注意的是，flupyrimin有效體的C=N雙鍵為反式構(gòu)型，與吡蟲啉、啶蟲脒和烯啶蟲胺等的一致。

圖2  Flupyrimin及其他含有R基團(tuán)的殺蟲劑

Flupyrimin作用于神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體，與環(huán)氧蟲啶和三氟苯嘧啶等作用機(jī)理相同，對(duì)美洲大蠊的神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體表現(xiàn)出拮抗作用，即同為煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑。由于結(jié)合位點(diǎn)和作用方式等方面存在差異，flupyrimin對(duì)抗吡蟲啉害蟲和敏感害蟲都有效。對(duì)家蠅的試驗(yàn)表明，與flupyrimin結(jié)合的煙堿乙酰膽堿亞型受體至少有2個(gè)，分別為煙堿乙酰膽堿受體激活劑吡蟲啉的敏感亞型受體和不敏感亞型受體，這與三氟苯嘧啶結(jié)合的受體不同。對(duì)大鼠大腦中的煙堿乙酰膽堿α4β2亞型受體的親和性研究表明，flupyrimin對(duì)靶標(biāo)害蟲體內(nèi)的煙堿乙酰膽堿受體具有選擇活性，對(duì)非靶標(biāo)動(dòng)物安全。

國(guó)際殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（IRAC）將flupyrimin歸類為Group 4中的4F亞組，它是該亞組中的唯一有效成分。

根據(jù)flupyrimin的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合莖葉噴霧處理和土壤灌注施用后的殺蟲效果，推測(cè)其具有一定的觸殺、胃毒、根部?jī)?nèi)吸和跨層傳導(dǎo)活性。Flupyrimin適用范圍廣泛，不僅可用于水稻、小麥、蔬菜、果樹等，還可用于非農(nóng)領(lǐng)域。其可以防治棉蚜（Aphis gossypii）、豆蚜（Aphis fabae）、白粉虱（Trialeurodes vaporariorum）、灰飛虱（Laodelphax striatella）、褐飛虱（Nilaparvata lugens）、白背飛虱（Sogatella furcifera）、黑尾葉蟬（Nephotettix cincticeps）、赤須盲蝽（Trigonotylus caelestialium）、小珀蝽（Plautia crossota stali）、小菜蛾（Plutella xylostella）、甜菜夜蛾（Spodoptera litura）、黏蟲（Mythimna separata）、稻負(fù)泥蟲（Oulema oryzae）、稻水象甲（Lissorhoptrus oryzophilus）、薊馬（Frankliniella occidentalis），以及家蠅（Musca domestica）等多類別害蟲；但其對(duì)二斑葉螨（Tetranychus urticae）無(wú)明顯生物活性。

室內(nèi)試驗(yàn)顯示：Flupyrimin對(duì)西花薊馬1齡幼蟲、灰飛虱2齡幼蟲和黑尾葉蟬2齡幼蟲的殺蟲活性與吡蟲啉相當(dāng)，LC90分別為20 mg/L、1.1 mg/L、0.2 mg/L；對(duì)家蠅成蟲、小菜蛾2齡幼蟲、褐飛虱2齡幼蟲、白背飛虱2齡幼蟲、負(fù)泥蟲雌性成蟲、赤須盲蝽2齡幼蟲的殺蟲活性相對(duì)較高，優(yōu)于吡蟲啉，LC90分別為0.07 mg/L、0.9 mg/L、4.5 mg/L、1.2 mg/L、0.4 mg/L、0.6 mg/L；但對(duì)棉蚜、白粉虱的殺蟲活性相對(duì)較低。值得關(guān)注的是，flupyrimin對(duì)抗吡蟲啉稻飛虱表現(xiàn)出高殺蟲活性。

開發(fā)公司開展的田間試驗(yàn)結(jié)果顯示：flupyrimin用于水稻，施藥1次便能有效控制水稻種植早期的螟蟲以及中晚期的稻飛虱。

Flupyrimin配伍性好。研究表明，flupyrimin與吡蟲啉、氯蟲苯甲酰胺、噻蟲嗪、吡蚜酮、呋蟲胺、雙丙環(huán)蟲酯、多殺霉素等殺蟲劑混用或復(fù)配后施用，對(duì)水稻、黃瓜、甘藍(lán)和菜豆等作物上，包含稻飛虱、二化螟、小菜蛾和西花薊馬在內(nèi)的多種害蟲具有顯著的增效作用。此外，其還可以與噻菌靈、丙環(huán)唑等混用或復(fù)配。

Flupyrimin微溶于水，且可溶于有機(jī)溶劑，其單劑或復(fù)配制劑可制成懸浮劑（SC）、可濕性粉劑（WP）、水分散粒劑（WG）、粉劑（DP）、乳油（EC）和顆粒劑（GR）等多種劑型。例如，與吡蟲啉復(fù)配可制成可濕性粉劑、水分散粒劑、粉劑、乳油等；與醚菊酯、tebufloquin復(fù)配可制成粉劑；與噻菌靈、氯蟲苯甲酰胺復(fù)配可制成顆粒劑。

4  登記和上市

Flupyrimin首先在日本登記，其單劑及其與噻菌靈、多殺霉素和三環(huán)唑復(fù)配的制劑在日本用于水稻及秧苗，防治多種刺吸式口器害蟲，同時(shí)兼治二化螟、稻負(fù)泥蟲和稻椿象等害蟲。其10%懸浮劑登記用于水稻，莖葉噴霧防治稻飛虱、黑尾葉蟬和蝽蟓；2%顆粒劑登記用于水稻秧苗（育苗箱），頂部撒施防治稻負(fù)泥蟲、稻水象甲、稻飛虱、黑尾葉蟬、二化螟、水稻蝗蟲、稻螟蛉；26%復(fù)配顆粒劑（flupyrimin 2%+噻菌靈24%）登記用于水稻及秧苗（育苗箱），防治稻瘟病、稻負(fù)泥蟲、稻水象甲、稻飛虱、黑尾葉蟬等；22%復(fù)配顆粒劑（flupyrimin 2%+噻菌靈20%）、6.75%復(fù)配顆粒劑（flupyrimin 2%+三環(huán)唑4%+多殺霉素0.75%）登記用于水稻秧苗（育苗箱），防治稻瘟病、飛虱、黑尾葉蟬、稻水象甲等。

2018年3月，明治制果與UPL子公司愛利思達(dá)簽署許可協(xié)議，授權(quán)愛利思達(dá)在印度開發(fā)和銷售flupyrimin，用于水稻。根據(jù)協(xié)議，明治制果提供flupyrimin原藥，愛利思達(dá)進(jìn)行加工、推廣和銷售。

2020年，兩家公司簽署長(zhǎng)期獨(dú)家協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，flupyrimin用于種子處理和壟溝應(yīng)用，銷售地區(qū)不包括日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣。

2021年5月，明治制果與UPL簽署協(xié)議，在東南亞獨(dú)家銷售flupyrimin，用于水稻。根據(jù)許可協(xié)議，UPL將獲得flupyrimin在東南亞的開發(fā)、登記和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利，用于水稻葉面噴霧。

2021年9月，三井化學(xué)株式會(huì)社（簡(jiǎn)稱“三井化學(xué)”）宣布其全資子公司收購(gòu)明治制果的農(nóng)藥業(yè)務(wù)，未來，flupyrimin將成為三井化學(xué)旗下的1個(gè)重要有效成分。

目前，F(xiàn)lupyrimin尚未在中國(guó)、歐盟、美國(guó)、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)取得登記。

據(jù)Phillips McDougall公司預(yù)測(cè)，flupyrimin的年峰值銷售額將達(dá)1.00億美元。

5  專利情況

Flupyrimin尚在專利保護(hù)期內(nèi)，其在歐洲、美國(guó)、中國(guó)的化合物專利都將于2033年2月到期。這些專利皆由日本明治制果藥業(yè)株式會(huì)社申請(qǐng)。

歐洲專利：EP2633756，申請(qǐng)于2013年2月28日，2033年2月27日專利期滿；發(fā)明名稱為：Pest Control Composition Comprising an Iminopyridine Derivative。

美國(guó)專利：US2014315839，申請(qǐng)于2013年2月28日，2033年2月28日專利期滿；發(fā)明名稱為：Pest Control Composition including Novel Iminopyridine Derivative。

中國(guó)專利：CN104125774A，申請(qǐng)于2013年2月28日，2013年2月27日專利期滿；發(fā)明名稱為：包括新型亞氨基吡啶衍生物的有害物防治組。

6  小結(jié)

煙堿乙酰膽堿受體是配體門控氯離子通道，能夠快速地傳遞神經(jīng)的興奮性，是殺蟲劑的一個(gè)重要作用靶標(biāo)。20世紀(jì)90年代作用于煙堿乙酰膽堿受體的第一個(gè)合成殺蟲劑吡蟲啉問世，煙堿乙酰膽堿受體作為現(xiàn)代農(nóng)藥的生化靶標(biāo)得到了不斷的研究和開發(fā)，至今已有10多種作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑開發(fā)上市，成為防治刺吸式口器害蟲及進(jìn)行抗性管理最有效的農(nóng)藥品類之一。

然而，作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑多對(duì)蜜蜂等傳粉昆蟲具有較高的急性毒性，生態(tài)安全風(fēng)險(xiǎn)較高。歐盟、美國(guó)、巴西、加拿大等國(guó)家和地區(qū)相繼出臺(tái)有關(guān)吡蟲啉、噻蟲嗪、噻蟲胺、噻蟲啉、氟吡呋喃酮和氟啶蟲胺腈等品種的限禁用管理措施，作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑市場(chǎng)遭受到嚴(yán)重打擊。與此同時(shí)，越來越多的靶標(biāo)害蟲對(duì)該類殺蟲劑產(chǎn)生了一定的抗藥性，且有不斷加重的趨勢(shì)。

Flupyrimin作用于煙堿乙酰膽堿受體，但又不同于吡蟲啉、噻蟲嗪等新煙堿類殺蟲劑，為煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑。其對(duì)蜜蜂等傳粉昆蟲相對(duì)安全，安全性優(yōu)于吡蟲啉、氟吡呋喃酮、氟啶蟲胺腈、三氟苯嘧啶等殺蟲劑。

Flupyrimin適用范圍寬泛，防治譜廣，對(duì)半翅目、同翅目、鱗翅目、纓翅目和雙翅目等多類別害蟲均表現(xiàn)出良好的生物活性，可用于水稻、小麥、蔬菜和水果以及非農(nóng)領(lǐng)域。其與吡蟲啉等作用位點(diǎn)和作用方式上存在差異，因此，對(duì)抗吡蟲啉害蟲具有較高活性?；谄鋬?yōu)異的殺蟲性能，廣泛的防治譜，對(duì)傳粉昆蟲的安全性，flupyrimin有望為作用于煙堿乙酰膽堿受體殺蟲劑的可持續(xù)發(fā)展增添新的力量。