編者按：近日，印度deccan獲三氟苯嘧啶的本土原藥登記，登記產(chǎn)品為94%%三氟苯嘧啶原藥。這一重要進(jìn)展，為三氟苯嘧啶在全球進(jìn)一步擴(kuò)大市場(chǎng)版圖奠定了基礎(chǔ)。據(jù)悉，三氟苯嘧啶對(duì)傳粉昆蟲如蜜蜂等沒(méi)有不利影響，在消除害蟲的同時(shí)有望平衡生態(tài)保護(hù)，被視為替代有抗性問(wèn)題的傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉等的潛力新品種[1]，預(yù)估年峰值銷售額將達(dá)到1.5億美元。

三氟苯嘧啶是一款由杜邦(現(xiàn)科迪華)開(kāi)發(fā)的第一個(gè)商品化的介離子嘧啶酮類殺蟲劑，具有吡啶并嘧啶二酮核心結(jié)構(gòu)，CAS號(hào)為1263133-33-0。國(guó)際殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（IRAC）將三氟苯嘧啶歸類為Group 4E，介離子類殺蟲劑，目前介離子類殺蟲劑還有Dicloromezotiaz、fenmezoditiaz。Fenmezoditiaz是由巴斯夫研發(fā)的介離子類殺蟲劑，是繼杜邦（現(xiàn)科迪華）三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶之后成功研發(fā)的第3個(gè)介離子類殺蟲劑。

作為一款煙堿乙酰膽堿受體抑制劑，科迪華首先將三氟苯嘧啶開(kāi)發(fā)用于水稻，防治水稻飛虱、葉蟬等，特別是防治褐飛虱。此外，三氟苯嘧啶可與四唑蟲酰胺、氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺、溴蟲氟苯雙酰胺等雙酰胺類殺蟲劑混配，還可與殺菌劑異噻菌胺、氟唑菌苯胺、三環(huán)唑等配伍，用于育苗箱、種子處理等。

海外及中國(guó)市場(chǎng)登記、上市品種盤點(diǎn)

基于三氟苯嘧啶水稻用的巨大體量，其主要應(yīng)用市場(chǎng)為亞太地區(qū)，而中國(guó)也成為了其最重要的銷售市場(chǎng)。

從2016年到2021年，杜邦（現(xiàn)科迪華）陸續(xù)在中國(guó)、印度、韓國(guó)、日本、印度尼西亞以及美國(guó)等各個(gè)國(guó)家推出了以三氟苯嘧啶為活性成分的單劑及復(fù)配品種，滿足不同國(guó)家和市場(chǎng)擴(kuò)張的需求。

在中國(guó)市場(chǎng)，科迪華于2017年首次登記了96%三氟苯嘧啶原藥和10%三氟苯嘧啶懸浮劑，用于防治水稻稻飛虱。隨后，多家企業(yè)陸續(xù)推出了三氟苯嘧啶與其他活性成分的復(fù)配制劑，如10.7%氯蟲苯甲酰胺+8.3%三氟苯嘧啶懸浮劑、3%阿維菌素+8%三氟苯嘧啶懸浮劑等，用于防治水稻稻縱卷葉螟、二化螟和稻飛虱。2021年，科迪華又推出了20%三氟苯嘧啶水分散粒劑。

在印度市場(chǎng)，科迪華于2016年首次登記了三氟苯嘧啶原藥，專供出口。2018年，10%三氟苯嘧啶懸浮劑在印度獲準(zhǔn)登記，用于防治水稻害蟲，特別是抗性褐飛虱。2022年，20%三氟苯嘧啶水分散粒劑也獲得了登記。

在其他亞洲國(guó)家，三氟苯嘧啶也陸續(xù)獲得登記。韓國(guó)于2017年和2018年分別登記了三氟苯嘧啶與其他成分的復(fù)配制劑，用于防治水稻害蟲。印度尼西亞和越南分別于2017年和2018年登記了106 g/L三氟苯嘧啶懸浮劑，用于防治水稻褐飛虱等害蟲。日本于2018年和2019年登記了三氟苯嘧啶與其他殺蟲劑的復(fù)配制劑。

在北美市場(chǎng)，美國(guó)于2017年批準(zhǔn)了10%三氟苯嘧啶懸浮劑的進(jìn)口許可，加拿大同年也登記了三氟苯嘧啶原藥。

截至目前，三氟苯嘧啶尚未獲得歐盟、澳大利亞、新西蘭等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的登記許可。

縱觀科迪華目前在全球登記的三氟苯嘧啶產(chǎn)品，我們發(fā)現(xiàn)如下特點(diǎn)：

（1）從劑型來(lái)看，登記的主要?jiǎng)┬蜑閼腋?/font>

（2）從復(fù)配成分來(lái)看，多與雙酰胺類產(chǎn)品如氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺復(fù)配；還可與異噻菌胺、噻酰菌胺等殺菌劑進(jìn)行復(fù)配；

（3）從登記布局來(lái)看，亞太地區(qū)為主要登記市場(chǎng)，主要用于防治水稻稻飛虱。

三氟苯嘧啶專利及相關(guān)合成、生產(chǎn)概況

2010年，杜邦公司申請(qǐng)了一系列關(guān)于這種化合物的專利，包括PCT國(guó)際專利、歐洲專利、美國(guó)專利、中國(guó)專利等，這些專利尚處于專利期內(nèi)，于2030年8月到期。主要專利名稱為"Mixtures of Mesoionic Pesticides"。

如下為三氟苯嘧啶公開(kāi)的三條合成路線。①以2- 氨基吡啶和間三氟甲基碘苯為起始原料合成三氟甲基嘧啶的方法。但仍存在如三氟甲基碘苯不易得、副產(chǎn)物較多、反應(yīng)不易控制等特點(diǎn)；②直接從2-[3-（三氟甲基）苯基 ] 丙二酸二甲酯出發(fā)，進(jìn)一步制成酰氯后與N-（5-嘧啶基）甲基-2-吡啶胺制備三氟苯嘧啶；③以2- 氨基吡啶和間三氟甲基苯乙酸為原料制備三氟苯嘧啶，避免了偶聯(lián)反應(yīng)所需要的無(wú)水無(wú)氧環(huán)境，條件溫和，原料易得。

圖1：合成路線①

圖2：合成路線②

圖3：合成路線③

就上述合成路徑來(lái)看，其合成繞不開(kāi)兩個(gè)關(guān)鍵中間體：N-（5-嘧啶基）甲基-2-吡啶胺、2-[3-（三氟甲基）苯基]丙二酸。近兩年，關(guān)于這兩個(gè)核心中間體的研究與生產(chǎn)也陸續(xù)展開(kāi)。

2023年9月，江西匯東醫(yī)藥科技有限公司年產(chǎn)104.12噸間三氟甲基苯乙酸甲酯、99.475噸N-（5-嘧啶基）甲基-2-吡啶胺等三氟苯嘧啶中間體項(xiàng)目在相關(guān)網(wǎng)站擬審批公示，其中，間三氟甲基苯乙酸甲酯是合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸的中間體。

2024年3月，華東理工大學(xué)和華東師范大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種連續(xù)流合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸的方法，在反應(yīng)時(shí)間、產(chǎn)率和選擇性方面較傳統(tǒng)間歇法有顯著優(yōu)勢(shì)，該連續(xù)法合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸總反應(yīng)時(shí)間為18分鐘、總分離產(chǎn)率為73%，為三氟苯嘧啶的工業(yè)化生產(chǎn)提供了新的思路[2]。

寫在最后

三氟苯嘧啶作為新型介離子殺蟲劑，在水稻害蟲防控方面展現(xiàn)出巨大潛力。其對(duì)傳粉昆蟲的低毒性特征，符合當(dāng)前生態(tài)友好型農(nóng)藥的發(fā)展趨勢(shì)。然而，該產(chǎn)品目前主要在亞太地區(qū)應(yīng)用，未來(lái)如何拓展至歐美等發(fā)達(dá)市場(chǎng)仍面臨挑戰(zhàn)。此外，Dicloromezotiaz、fenmezoditiaz等其他介離子殺蟲劑的出現(xiàn)，預(yù)示著這一類別農(nóng)藥可能迎來(lái)快速發(fā)展期，企業(yè)可密切關(guān)注市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，積極布局相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)研發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Risk Assessment of Triflumezopyrim and Imidacloprid in Rice through an Evaluation of Residual Data.DOI: 10.3390/molecules27175685

[2]Efficient continuous synthesis of 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]malonic acid, a key intermediate of Triflumezopyrim, coupling with esterification-condensation-hydrolysis

Yuexiang Liu, Xiangqiao Yang, Tong Lin, Guantian Yang, Xiaoyong Xu, Bubing Zeng, Zhong Li, Weiping Zhu, Xuhong Qian*