新煙堿類殺蟲劑是一類高效廣譜的殺蟲劑，通過與昆蟲神經(jīng)突觸后膜上的煙堿型乙酰膽堿受體（n AChRs）作用，干擾昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，進(jìn)而達(dá)到殺蟲的目的，對哺乳動物的毒性較低。拜耳公司于1991年推出了首款新煙堿類殺蟲劑———吡蟲啉，因其具有良好的生物選擇性和內(nèi)吸性，上市后迅速引起業(yè)界高度關(guān)注。

隨后10年間，各大化學(xué)農(nóng)藥公司先后推出了烯啶蟲胺、啶蟲脒、噻蟲嗪、噻蟲啉、噻蟲胺、呋蟲胺等，新煙堿類殺蟲劑約占據(jù)了全球殺蟲劑市場總額的20%（圖1)。然而，隨著新煙堿類殺蟲劑的頻繁使用，害蟲抗藥性演化加劇，導(dǎo)致防控難度加大。此外，該類殺蟲劑對蜜蜂等非靶標(biāo)生物也有一定毒性，影響作物授粉和生態(tài)系統(tǒng)平衡。因此，新煙堿類殺蟲劑的迭代備受關(guān)注。

圖1 早期商業(yè)化的新煙堿類殺蟲劑

針對上述問題，一方面需加大新型先導(dǎo)結(jié)構(gòu)開發(fā)力度，另一方面基于已有殺蟲劑結(jié)構(gòu)進(jìn)行衍生優(yōu)化，開發(fā)迭代品種也是一種高效研究策略。為獲得更大的化學(xué)修飾空間，可以在分子中引入手性中心。而不同手性異構(gòu)體可能表現(xiàn)出截然不同的生物活性、毒性和環(huán)境代謝行為等，因此需要對分子的不同手性異構(gòu)體進(jìn)行系統(tǒng)研究。2002年，三井公司推出了呋喃取代的手性新煙堿類殺蟲劑———呋蟲胺。與S構(gòu)型相比，R構(gòu)型的呋蟲胺除了具有高效殺蟲活性外，還表現(xiàn)出更低的非靶標(biāo)生物毒性。由此可見，手性農(nóng)藥研發(fā)是綠色、高效農(nóng)藥創(chuàng)制的重要組成部分，有助于推動農(nóng)業(yè)綠色可持續(xù)發(fā)展。

手性新煙堿類殺蟲劑的結(jié)構(gòu)可分為如下4類（圖2):

• N原子手性取代的結(jié)構(gòu)Ⅰ

• C原子手性取代的結(jié)構(gòu)Ⅱ

• N-N環(huán)系（咪唑烷環(huán)）手性取代的結(jié)構(gòu)Ⅲ

• C-N環(huán)系手性取代的結(jié)構(gòu)Ⅳ

圖2 手性新煙堿類殺蟲活性化合物的結(jié)構(gòu)

在新煙堿類殺蟲劑的創(chuàng)制中，N原子的化學(xué)修飾是發(fā)現(xiàn)新型活性化合物的重要方法，通過在N原子上引入含有手性中心的取代基，篩選獲得手性新煙堿類殺蟲活性化合物。2021年，Olivares-Romero課題組以手性胺（化合物1）為原料，通過與硫代硝基亞胺（化合物2）的加成反應(yīng)構(gòu)建了系列手性新煙堿類化合物3；再經(jīng)過后續(xù)的環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建了噻蟲嗪衍生手性化合物4（圖3)。

圖3 以手性胺為原料合成氮α-手性新煙堿類化合物

殺蟲活性測試結(jié)果顯示：環(huán)狀手性化合物4對材小蠹（Xyleborus affinis）的活性普遍優(yōu)于非環(huán)狀化合物3；此外，R構(gòu)型異構(gòu)體的殺蟲活性普遍高于S構(gòu)型化合物。化合物對接結(jié)果顯示，R構(gòu)型的化合物與煙堿型乙酰膽堿受體存在著陽離子-π相互作用和氫鍵相互作用，這使得分子與蛋白的結(jié)合更加穩(wěn)定，具有更高的生物活性。 2021年，該課題組基于L-脯氨酸合成了一系列手性新煙堿類化合物（圖4)。 

圖4 以L-脯氨酸為原料合成手性新煙堿類化合物

在化合物6的脯氨酸N原子上引入芐基得到化合物(S)-6b，其殺蟲（材小蠹）活性提高了60%。去掉N原子上的甲基獲得化合物(S)-6c，其殺蟲活性進(jìn)一步提高到93%，顯著高于商品藥劑呋蟲胺。分子對接模擬試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于呋蟲胺，化合物(S)-6c的硝基與受體具有更高的親和力。神經(jīng)毒性試驗(yàn)評估顯示，(S)-6c的毒性比呋蟲胺低了近40%。該團(tuán)隊(duì)后期也對此類化合物的R型異構(gòu)體進(jìn)行了合成和生物活性測試。結(jié)果顯示，0.05 mol/L的(R)-6f對材小蠹的致死率達(dá)到了100%，高于傳統(tǒng)的新煙堿類殺蟲劑。計(jì)算模擬也證實(shí)了R構(gòu)型的分子與受體之間存在著更強(qiáng)的π-π相互作用。由此可見，不同手性異構(gòu)體的殺蟲活性具有明顯的差異，對手性新煙堿類化合物進(jìn)行研究將有助于發(fā)現(xiàn)活性更高、毒性更低的新型殺蟲活性候選化合物。由于受手性原料種類限制，目前所合成的N原子手性取代化合物結(jié)構(gòu)較為單一。

除了合成上述N原子修飾的手性新煙堿類化合物之外，2024年，Chen等利用金屬Ir和手性BINOL衍生的Carreira膦配體(S)-L1實(shí)現(xiàn)了烯丙醇對硝基亞胺的不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)，成功基于C原子手性修飾合成了系列結(jié)構(gòu)多樣的手性烯烴取代的新煙堿類化合物9（圖5）。 

圖5 C原子手性取代的新煙堿類殺蟲活性化合物

反應(yīng)過程中，過渡金屬Ir首先與Carreira配體形成金屬手性絡(luò)合物，在布朗斯特酸的作用下活化烯丙醇產(chǎn)生烯丙基Ir手性中間體TS-1，然后通過對硝基烯酮亞胺的硝基鄰位sp2碳進(jìn)行加成（TS-2）獲得目標(biāo)手性化合物9。與從手性原料出發(fā)的合成方法相比，不對稱催化的策略往往具有更高的底物普適性和原子經(jīng)濟(jì)性。殺蟲活性測試結(jié)果顯示，S構(gòu)型的9f對蚜蟲的半致死濃度（LC₅₀）為6.40 mg/L，顯著優(yōu)于對應(yīng)的外消旋體化合物，較商品藥劑吡蟲啉仍有優(yōu)化提升空間。

2011年，Nishiwaki等基于吡蟲啉結(jié)構(gòu)，從手性氨基酸化合物10出發(fā)合成了N-N環(huán)系（咪唑烷環(huán)）手性取代的新煙堿類化合物13或14，并系統(tǒng)研究了其對家蠅的殺蟲活性以及與乙酰膽堿受體的親和力（圖6）。結(jié)果表明，烷基取代R構(gòu)型化合物的殺蟲活性顯著優(yōu)于S構(gòu)型的化合物。4位甲基取代的化合物(R)-13a對家蠅的半致死濃度（ED₅₀）約為S構(gòu)型異構(gòu)體的1/5；5位甲基取代的化合物(R)-14a的ED₅₀約為S構(gòu)型異構(gòu)體的1/4。當(dāng)增加手性中心取代基位阻時(shí)，這種規(guī)律更加明顯。例如，5位正丙基取代的化合物(R)-14b具有良好的殺蟲活性，ED₅₀僅為0.2 pmol/蟲，殺蟲活性是S構(gòu)型的近200倍。5位異丁基取代時(shí)，R構(gòu)型化合物(R)-14c的殺蟲活性是S構(gòu)型異構(gòu)體化合物的100倍。分子對接計(jì)算模擬結(jié)果顯示，咪唑烷環(huán)5位可以通過引入合適位阻的取代基來增強(qiáng)與煙堿型乙酰膽堿受體的氨基酸殘基相互作用，進(jìn)而改善分子的殺蟲活性。 

圖6 咪唑烷環(huán)手性取代新煙堿類化合物

上述咪唑烷環(huán)手性取代的新煙堿類殺蟲劑主要是基于吡蟲啉分子結(jié)構(gòu)衍生而來。華東理工大學(xué)錢旭紅院士和李忠教授團(tuán)隊(duì)利用硝基亞胺化合物15的雙親核位點(diǎn)與二醛化合物16進(jìn)行縮合反應(yīng)，合成了系列含有氧橋并環(huán)結(jié)構(gòu)的新煙堿類化合物17，并對豆蚜（Aphis craccivora）和粘蟲（Mythimna separata）進(jìn)行了殺蟲活性測試（圖7)。試驗(yàn)結(jié)果表明，化合物17e（環(huán)氧蟲啶）具有優(yōu)異的殺蟲活性，對豆蚜和粘蟲的致死率均達(dá)到100%(0.5 g/L),LC50分別為0.0047和0.0387 mmol/L，優(yōu)于市售產(chǎn)品吡蟲啉。值得注意的是，環(huán)氧蟲啶對抗吡蟲啉褐飛虱（Nilaparvata lugens）等害蟲亦具有良好的防治效果（LC₅₀=0.49 ng/蟲），這也是我國在新煙堿類殺蟲劑創(chuàng)制中的代表性品種。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，將化合物17e中的氯代吡啶替換為其生物電子等排體氯代噻唑所合成的化合物17g仍具有優(yōu)異的殺蟲活性；當(dāng)將氯代吡啶替換為苯環(huán)或者氯代苯時(shí)，殺蟲活性明顯降低，尤其是對粘蟲基本失去了活性；將化合物17e的氧橋七元環(huán)擴(kuò)大到八元環(huán)時(shí)（17f），殺蟲活性也明顯降低。因此，環(huán)系的大小和N原子取代基的種類對此類化合物的殺蟲活性有著重要影響。Cheng等研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧蟲啶的不同對映異構(gòu)體在油菜中的代謝行為存在明顯差異，(5R,8S)對映異構(gòu)體向植物頂部運(yùn)輸量顯著高于(5S,8R)異構(gòu)體；且代謝產(chǎn)物C₉H₁₀ClN₃在(5R,8S)處理組中的占比為31.3%，顯著高于(5S,8R)組的9.6%。 

圖7 環(huán)氧蟲啶合成、活性及代謝行為

2010年，Tian等通過化合物18（吡蟲啉）與α,β-不飽和醛化合物19的縮合反應(yīng)合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的哌啶并環(huán)類新煙堿類化合物20，其對蚜蟲具有良好的殺蟲活性（圖8）。當(dāng)R基團(tuán)為氫原子或甲基，R1基團(tuán)為氫原子時(shí)，所合成的化合物20a和20b對蚜蟲的致死率均在90%以上；將R1基團(tuán)替換為甲基或者異丙基時(shí)，所獲得的化合物20c和20d（哌蟲啶）均能保持優(yōu)異的殺蟲活性。但是，當(dāng)在R1基團(tuán)中引入吸電性的三氟甲基或者烯烴時(shí)，化合物對蚜蟲的活性則明顯降低。由此可見，5位氧原子上的R1取代基位阻對化合物的殺蟲活性影響相對較小，而取代基的電性對殺蟲活性影響較大。篩選獲得的高活性化合物20d（哌蟲啶）也是目前我國自主研發(fā)的新煙堿類殺蟲劑的代表性品種。 

圖8 哌啶并環(huán)類新煙堿類化合物

該團(tuán)隊(duì)后續(xù)利用手性脯氨酸衍生的小分子催化劑C1實(shí)現(xiàn)了上述新煙堿類化合物的不對稱催化合成（圖9）。首先手性催化劑C1與不飽和醛化合物22形成亞胺中間體TS-3；然后底物21硝基鄰位的碳原子對中間體TS-3的4位進(jìn)行親核進(jìn)攻形成手性中間體TS-4；最后再通過分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)以40%～90%的產(chǎn)率和26%～95%的ee值得到含有手性哌啶的新煙堿類化合物23。化合物23c通過親核取代反應(yīng)能夠以60%的ee值獲得手性哌蟲啶23f，對映選擇性有待進(jìn)一步提高。 

圖9 不對稱催化合成哌蟲啶衍生物

對映異構(gòu)體的活性研究表明，(5R,7S)和(5S,7R)構(gòu)型哌蟲啶對苜蓿蚜的LC₅₀分別為19.40、14.36mg/L，殺蟲活性顯著高于(5R,7R)和(5S,7S)異構(gòu)體（LC₅₀分別為288.14、50.09 mg/L），亦高于外消旋體哌蟲啶（LC₅₀為31.48 mg/L)。 

同時(shí)，哌蟲啶不同異構(gòu)體之間的代謝行為也存在明顯差異。2013年，Wang等[21]研究了哌蟲啶異構(gòu)體在小青菜中的吸收傳導(dǎo)性。結(jié)果表明，哌蟲啶在小青菜植株體內(nèi)呈現(xiàn)向頂和向基雙向傳導(dǎo)，其中(5R,7R)和(5S,7S)構(gòu)型的異構(gòu)體轉(zhuǎn)運(yùn)量顯著高于(5R,7S)和(5S,7R)構(gòu)型；不同異構(gòu)體在根部的吸收也具立體選擇差異，施藥144 h后，(5S,7R)和(5R,7S)構(gòu)型異構(gòu)體的根部吸收率為24.6%～28.8%，高于(5R,7R)和(5S,7S)異構(gòu)體的根部吸收率近10個百分點(diǎn)。此外，哌蟲啶的不同異構(gòu)體在作物和土壤中的代謝行為也存在明顯差異。因此，需要對活性分子的手性異構(gòu)體進(jìn)行系統(tǒng)研究，全面評估分子的構(gòu)型穩(wěn)定性、生物活性、生態(tài)毒理及環(huán)境歸趨等特征。

新煙堿類殺蟲劑是防治刺吸式口器害蟲、小型鱗翅目和鞘翅目害蟲的廣譜高效殺蟲劑。我國科研團(tuán)隊(duì)在新煙堿類殺蟲劑創(chuàng)制中貢獻(xiàn)了重要力量，開發(fā)上市了環(huán)氧蟲啶、哌蟲啶等高效殺蟲劑品種，并且仍積極投身于新一代產(chǎn)品的研發(fā)創(chuàng)制中。新化學(xué)修飾和新結(jié)構(gòu)衍生難免引入手性中心，而不同對映異構(gòu)體的生物活性、毒性和環(huán)境代謝行為等往往存在差異，因此系統(tǒng)全面地開展手性新煙堿類殺蟲劑的研究不僅有助于篩選新型殺蟲活性候選化合物，還有望最大程度降低對非靶標(biāo)生物的毒性以及對生態(tài)環(huán)境的影響，助力綠色農(nóng)藥創(chuàng)制。然而，開發(fā)手性新煙堿類殺蟲劑面臨一大問題：如何高效經(jīng)濟(jì)地實(shí)現(xiàn)手性合成。目前手性合成主要分為從手性原料出發(fā)合成和不對稱催化合成。從手性原料出發(fā)合成的策略受原料種類的限制難以獲得結(jié)構(gòu)多樣的手性化合物；相比而言，不對稱催化合成不受手性原料種類限制，能夠更加高效地構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎且豐富的手性化合物，具有良好的合成原子經(jīng)濟(jì)性。目前所開發(fā)的不對稱催化合成方法還十分有限，且存在對映選擇性不足、催化劑昂貴等問題，阻礙了手性殺蟲劑的開發(fā)進(jìn)程。 

因此，手性新煙堿類殺蟲劑乃至手性農(nóng)藥的創(chuàng)制需要在設(shè)計(jì)初期充分考慮手性合成難度的問題。這涉及2種方向性的研究思路：（1）從合成技術(shù)到農(nóng)藥創(chuàng)制，即有機(jī)合成技術(shù)驅(qū)動手性農(nóng)藥創(chuàng)制；（2）從農(nóng)藥創(chuàng)制到合成技術(shù)，即手性農(nóng)藥優(yōu)勢骨架導(dǎo)向手性合成技術(shù)開發(fā)。這2種策略都需要有機(jī)合成研究團(tuán)隊(duì)與農(nóng)藥創(chuàng)制研究團(tuán)隊(duì)的積極交叉聯(lián)動，以基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新推動農(nóng)藥產(chǎn)品創(chuàng)制，以農(nóng)藥應(yīng)用需求導(dǎo)向基礎(chǔ)學(xué)科創(chuàng)新。貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室宋寶安院士團(tuán)隊(duì)基于手性卡賓的催化策略高效助力了手性農(nóng)藥的篩選與開發(fā)，發(fā)現(xiàn)了多種結(jié)構(gòu)新穎且具有良好生物活性的化合物，并且針對手性農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化問題開展了合成技術(shù)與工藝的研究。相信有機(jī)化學(xué)研究與新農(nóng)藥創(chuàng)制研究領(lǐng)域的交叉融合將為手性新煙堿類殺蟲劑乃至手性農(nóng)藥創(chuàng)制注入強(qiáng)大的力量，手性農(nóng)藥也將迎來新的發(fā)展時(shí)代。

來源：《現(xiàn)代農(nóng)藥》2025(02）